サイトカインストーム、研究の著しい進歩
免疫系の暴走などと言われていたサイトカインストームのメカニズムが掴めてきたようです。インターロイキン-6（IL-6）が誘発に関わっていて、症状軽減のためロシュの抗炎症薬「トシリズマブ」が選ばれて多施設での臨床試験が進行中です。今のところ経過は上々で一定の成果も見えてきているとのこと。続報に期待です。
元記事
以下、Google翻訳（English in the second half）
中国科学技術大学の新しいクラウン肺炎における「炎症性ストーム」の研究の著しい進歩
科学1週間前
最近、メディアは、新冠状肺炎の患者に「炎症性嵐」があったと報告しました。 この質問に答えて、2月15日に国務院の共同予防および管理メカニズムの記者会見で、中国科学アカデミーの副学長である周Qは、「炎症性暴風雨」のメカニズムと現在の研究の進展を含む権威ある解釈を行いました。
学者の周Qは、「研究者は、リウマチやその他の分野で有効であることが証明されている薬を含む、炎症因子嵐の出現を抑制するために、いくつかの古い薬をスクリーニングしています。細胞レベルに影響を与える以前に検証された薬の一部は作られています。 臨床試験。」
「中国科学技術大学の最初の提携病院は、14歳の重症患者と最高齢の82歳の患者を治療しました。これらの患者の治療結果は勇気づけられます。現在、約100人の多施設無作為化対照試験が進行中です 残りの患者は登録されます。」
会議の後、中国科学技術大学の関連する研究の進展が広く注目を集めました。また、中国科学技術大学は、今日の戦争の流行に関するブリーフィングを発表し、新しい冠状肺炎の「炎症性ストーム」の研究におけるいくつかの重要な進歩を詳細に説明しました。 抜粋は皆のために次のようにコンパイルされます。
報告によると、新しいクラウン肺炎流行の発生後、中国科学技術大学の研究チームは、長年にわたる免疫学分野の基礎研究の結果を収集し、科学技術大学の第一付属病院の臨床実習と組み合わせて、研究室を前進させ、多数の基礎研究を実施しました。
この研究では、インターロイキン-6（IL-6）が炎症性ストームを誘発する重要な経路であることがわかり、メカニズムの予備的な理解に基づいて、阻害剤として「トシリズマブ」を採用し、予備的な臨床結果を達成しました。 多施設臨床試験が進行中です。
炎症の嵐：生命への重要な脅威
新しいコロナウイルスに感染した患者は、2003年のSARSウイルスとは異なります。一部の患者は、発症がそれほど危険ではなく、症状も軽度ですが、後期に突然加速します。患者はすぐに多臓器不全の状態になります。 患者の体内で始まったのは炎症性の嵐です。
炎症ストーム、サイトカインストームは、感染、薬物、または特定の疾患によって引き起こされる免疫系の過剰な活性化であり、一度発生すると、単一または複数の臓器不全を迅速に引き起こし、最終的に生命を脅かすことがあります。
サイトカインストームは、SARS、MERS、インフルエンザの患者死亡の重要な原因であり、この流行では、サイトカインストームも多くの患者の重要な死亡原因です。
サイトカインには、インターフェロン（IFN）、インターロイキン（IL）、ケモカイン、コロニー刺激因子（CSF）、腫瘍壊死因子（TNF）などが含まれます。
これらのサイトカインは特定の免疫細胞によって分泌され、その効果の一部は炎症を促進し、一部は炎症を抑制し、正常な人体はバランスのとれた状態を維持します。
炎症誘発性因子は他の免疫細胞を活性化および補充し、免疫細胞はより多くのサイトカインを分泌し、より多くの免疫細胞を活性化および補充し、したがって正のフィードバックループを形成します。
感染、薬物、自己免疫疾患およびその他の要因により免疫系が過剰に活性化されると、多数の炎症誘発性因子が分泌され、正のフィードバックサイクルを引き起こし、特定のしきい値を破り、制御と過剰増幅を失い、最終的にサイトカインストームを形成します。
また、新しいクラウンウイルスによる炎症性暴風のメカニズムについてのより明確な理解もあります。
新しいコロナウイルスが人体に感染すると、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を介して細胞に侵入できるため、ACE2の発現が高く、外界と直接接触する肺細胞が新しいコロナウイルスの主な侵入標的になりました。
肺の免疫細胞は過剰に活性化され、多数の炎症性因子を産生し、正のフィードバック循環のメカニズムを介して炎症性嵐を形成します。 多数の免疫細胞と間質液が肺に蓄積し、肺胞と毛細血管間のガス交換をブロックし、急性呼吸促迫症候群を引き起こします。
サイトカインストームが形成されると、免疫システムは肺の換気機能に深刻な損傷を与えるウイルスを殺しながら、肺の多数の正常細胞も殺します。肺のCTに大きな白い、つまり「白い肺」として現れます。 低酸素による死までの呼吸不全。
同時に、ACE2は、血管内皮細胞、心臓、腎臓、肝臓、消化管などのヒト組織で高度に発現されます。ACE2を発現するすべての組織および臓器は、新しいコロナウイルスと免疫細胞の戦場となり、最終的に複数の臓器不全を引き起こします。 生命を脅かす。
したがって、ネオコロナウイルス感染によって誘発される重要なサイトカインの発見とシグナル伝達の遮断は、炎症反応のある患者の肺組織と複数の臓器の損傷を大幅に軽減します。
インターロイキン6（IL-6）：炎症性暴風雨を誘発する重要な経路
新しいクラウン肺炎の流行の後、安hu省と中国科学技術大学の緊急プロジェクトの支援を受けて、中国科学技術大学生命科学医学部のウェイ・ヘイミング教授のチームは、できるだけ早く研究所を第一付属病院の感染症病院に移しました。 呼吸器科の副学部長であり主任医師である徐小ling教授のチームが共同研究を実施しました。
新しい冠状肺炎の患者33人の血液中の30の免疫学的指標の研究チームの包括的な分析により、新しいコロナウイルス感染によって引き起こされる重度肺炎の炎症性ストームの重要なメカニズムが発見されました：新しいコロナウイルス感染後、病原性T細胞は急速に活性化され、顆粒球が生成されます- マクロファージコロニー刺激因子GM-CSFおよびインターロイキン6およびその他の因子。
GM-CSFは、CD14 + CD16 +炎症性単球をさらに活性化し、大量のインターロイキン-6およびその他の炎症性因子を産生し、それによって炎症性暴風雨を形成し、肺およびその他の臓器に深刻な免疫損傷をもたらします。
したがって、インターロイキン6とGM-CSFは、新しい冠動脈肺炎患者の炎症性暴風雨を引き起こす2つの重要な炎症性因子です。
2月14日に国民健康衛生委員会の総務部と中国伝統医学の管理局が発行した「新規および冠状ウイルス肺炎の重症および重大な症例の印刷および配布に関する通知（試験版2）」では、 インターロイキン6の漸進的増加は、疾患の悪化に対する臨床的警告指標として使用されます。
「トシリズマブ」：新しい冠状肺炎の炎症性暴風をブロックする効果的な薬
新しいコロナウイルス感染による炎症性ストームの重要なメカニズムの調査チームの調査によると、チームはIL-6受容体-トシリズマブに対するモノクローナル抗体が、新しい冠状肺炎の炎症ストームを迅速にブロックできると推測しました。 「トシリズマブ+従来の治療」の新しい治療計画が策定されました。
トシリズマブ（商品名ヤミロ）は、スイスの大手製薬会社ロシュのもとで大ヒットした抗炎症薬であり、IL-6受容体に対する世界初の組換えヒト化モノクローナル抗体であり、IL-6の上昇を治療するために使用されます。 関節リウマチなどの自己免疫疾患の第一選択薬。
共同研究チームは、病気を治療し、できるだけ早く人を救うという原則に基づいて、すぐに臨床研究を開始しました。研究作業は、医療倫理規範に厳密に従いました。患者のインフォームドコンセントを確認した後、新しい治療計画に従って臨床試験を実施しました
研究の第一段階の結果は、基本的に、炎症性暴風雨を誘発したメカニズムのチームの説明を検証しました。
臨床研究の第一段階では、最大年齢82歳、男性12人、女性2人の新しい冠状肺炎の患者14人が関与し、そのうち9人が重病、2人が重病でした。 発熱。
「トシリズマブ+従来の治療」という新しい治療レジメンで治療した後、発熱のある11人の患者全員の体温は24時間以内に正常に低下し、これまで安定しており、最長で9日間続きました。呼吸酸素化指数の程度はさまざまです。 改善：4人の患者の肺CT病変の吸収が改善し、重要な気管挿管の患者1人が正常にオフラインになりました。
既存の臨床データは、この新しい治療計画が炎症性暴風雨を遮断し、死亡率を低下させることにより、患者が重篤かつ重篤な疾患に移行するのを防ぐ可能性が高いことを示唆しています。
治療患者数の拡大と多施設臨床研究の推進
中国科学技術大学の最初の関連病院は、安hu省のコロナ肺炎の10の新しい治療病院と連携して、「新しいコロナウイルス肺炎におけるトシリズマブの有効性と安全性に関する多施設、オープン、ランダム化比較臨床試験の進展を加速しています。
現在、炎症性暴風雨の多施設共同研究プロジェクトは倫理的レビューに合格し、2020年2月6日に正式に開始されました。
2月13日、中国臨床試験登録局によると、「新しいコロナウイルス肺炎（COVID-19）におけるトシリズマブの有効性と安全性に関する多施設無作為化臨床試験」が臨床試験に登録されました（ 登録番号：ChiCTR2000029765）。
この研究の目的は、一般的なNCP（重度の危険因子）患者および重度のNCP患者の治療におけるトシリズマブの有効性と安全性を評価することでした。
研究チームは、関連する国内部門が特別な研究を実施し、中国科学技術大学の最初の関連病院で国家多施設臨床研究をできるだけ早く開始し、検証済みの効果的な治療計画を国家診断および治療計画にできるだけ早く取り入れてより多くの患者を救うことを推奨します。
現在、5つの病院が多施設臨床研究に参加し、深刻な影響を受けている地域に徐々に拡大しています。
中国科学技術大学の研究チームの簡単な紹介
ウェイハイミング：
中国科学技術大学生命科学医学部の教授および博士課程の監督。 中国免疫学会の常任理事、中国免疫学会の癌免疫学および生物学的治療委員会の副会長、細胞および分子免疫学の編集部長、および安hu省免疫学会の会長。 彼は主に自然免疫の研究に従事しており、SCIに含まれる145の論文を発表しており、2008年に国立自然科学の2番目の賞、2007年と2010年に中国医学科学技術の1番目の賞を受賞しました。
徐小陵：
中国科学技術大学第一付属病院の副学部長、呼吸器医学の主任医師、教授、博士スーパーバイザー、呼吸器疾患の専門家、安hu省の新しい冠状ウイルス肺炎の治療に関する専門家チームのリーダー、安hu省の呼吸器学会の代表者、結核の結核 社会の常任理事、Journal of Clinical Pulmonologyの編集委員。
Significant progress in the research on the "inflammatory storm" of the new crown pneumonia of the Chinese University of Science and Technology: the discovery of effective blocking drugs
Science 1 week ago
Recently, the media reported that there was an "inflammatory storm" in patients with neo-coronary pneumonia. In response to this question, at the press conference of the Joint Prevention and Control Mechanism of the State Council on February 15, Academician Zhou Qi, Deputy Secretary-General of the Chinese Academy of Sciences made an authoritative interpretation, including the mechanism of the "inflammatory storm" and current research progress.
Academician Zhou Qi said: "Researchers are screening some old drugs to suppress the emergence of inflammatory factor storms, including some drugs that have been proven to be effective in rheumatism and other fields. Some previously verified drugs that have effects on the cellular level have been partially made. Clinical trials. "
"The First Affiliated Hospital of the University of Science and Technology of China has done 14 critically ill and critically ill patients, the oldest being 82 years old. The treatment results of these patients are encouraging. Multi-center randomized controlled trials are now underway, about 100 The remaining patients will be enrolled. "
After the conference, the relevant research progress of the Chinese University of Science and Technology attracted widespread attention. The Chinese University of Science and Technology also released a briefing on the epidemic of war today, which explained in detail some important progress made in the research on the "inflammatory storm" of new coronary pneumonia. The excerpts are compiled as follows for everyone.
According to reports, after the outbreak of the new crown pneumonia epidemic, the research team of the University of Science and Technology of China gathered the results of many years of basic research in the field of immunology, combined with the clinical practice of the First Affiliated Hospital of the University of Science and Technology, moved the laboratory forward and carried out a large number of basic research.
The study found that interleukin-6 (IL-6) is an important pathway to induce inflammatory storms. Based on preliminary understanding of the mechanism, it has successfully adopted "tocilizumab" as an inhibitor and achieved preliminary clinical results. Multicenter clinical trials are ongoing.
Storm of Inflammation: An Important Threat to Life
Patients infected with the new coronavirus are different from SARS virus in 2003. Some patients are not very dangerous in their early onset, and even their symptoms are mild, but there is a sudden acceleration in the later period. The patient quickly enters a state of multiple organ failure. The reason is It is the inflammatory storm that may have started in the patient's body.
Inflammation storm, cytokine storm, is the excessive activation of the immune system caused by infections, drugs or certain diseases. Once it occurs, it can quickly cause single or multiple organ failure and eventually threaten life.
Cytokine storms are important causes of patient death in SARS, MERS and influenza. In this epidemic, cytokine storms are also an important cause of death in many patients.
Cytokines include interferon (IFN), interleukin (IL), chemokines, colony-stimulating factors (CSFs), tumor necrosis factor (TNF), and so on.
These cytokines are secreted by certain immune cells. Some of their effects promote inflammation and some inhibit inflammation. The normal human body maintains a balanced state.
Pro-inflammatory factors can activate and recruit other immune cells, immune cells can secrete more cytokines, activate and recruit more immune cells, and thus form a positive feedback loop.
When the immune system is over-activated due to infection, drugs, autoimmune diseases and other factors, a large number of pro-inflammatory factors may be secreted, leading to a positive feedback cycle, breaking a certain threshold and losing control and over-amplification, eventually forming a cytokine storm.
There is also a clearer understanding of the mechanism of the new crown virus-induced inflammatory storm.
After the new coronavirus infects the human body, it can enter cells through angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). Therefore, lung cells with high expression of ACE2 and direct contact with the outside world have become the main invasion targets of the new coronavirus.
Lung immune cells are over-activated, producing a large number of inflammatory factors, which form an inflammatory storm through a mechanism of positive feedback circulation. A large number of immune cells and interstitial fluid accumulate in the lungs, which can block gas exchange between alveoli and capillaries, leading to acute respiratory distress syndrome.
Once a cytokine storm is formed, the immune system will also kill a large number of normal cells in the lungs while killing the virus, which will seriously damage the ventilation function of the lungs. It will appear as a large white on the CT of the lung, that is, "white lung". Patients Respiratory failure until death from hypoxia.
At the same time, ACE2 is highly expressed in human tissues such as vascular endothelial cells, heart, kidney, liver, and digestive tract. All tissues and organs expressing ACE2 may be the battlefield between the new coronavirus and immune cells, eventually leading to multiple organ failure. life threatening.
Therefore, the discovery of key cytokines induced by neocoronavirus infection and the blockage of signal transduction will greatly reduce the damage of lung tissue and multiple organs in patients with inflammatory response.
Interleukin 6 (IL-6): an important pathway to induce inflammatory storms
After the outbreak of the new crown pneumonia epidemic, with the support of emergency projects in Anhui Province and the Chinese University of Science and Technology, the team of Professor Wei Haiming of the Department of Life Science and Medicine of the Chinese University of Science and Technology moved the laboratory to the Infectious Diseases Hospital of the First Affiliated Hospital as soon as possible The team of Professor Xu Xiaoling, Deputy Dean and Chief Physician of the Department of Respiratory Medicine, carried out joint research.
The research team's comprehensive analysis of 30 immunological indicators in the blood of 33 patients with new coronary pneumonia found that the key mechanism of the inflammatory storm of severe pneumonia caused by the new coronavirus infection: after the new coronavirus infection, the pathogenic T cells are rapidly activated and granulocytes are produced- Macrophage colony-stimulating factor GM-CSF and interleukin 6 and other factors.
GM-CSF will further activate CD14 + CD16 + inflammatory monocytes, produce a larger amount of interleukin-6 and other inflammatory factors, thereby forming an inflammatory storm, leading to severe immune damage to the lungs and other organs.
Therefore, interleukin 6 and GM-CSF are two key inflammatory factors that trigger the inflammatory storm in patients with new coronary pneumonia.
In the "Notice on Printing and Distributing New and Coronary Virus Pneumonia Severe and Critical Cases (Trial Version 2)" issued by the General Office of the National Health and Health Commission and the Office of the State Administration of Traditional Chinese Medicine on February 14, it has been clearly stated that The progressive increase of interleukin 6 is used as a clinical warning indicator for the worsening of the disease.
"Tocilizumab": an effective drug to block the inflammatory storm of new coronary pneumonia
According to the research team's exploration of the key mechanism of the inflammatory storm of severe pneumonia caused by new coronavirus infection, the team speculated that the monoclonal antibody against IL-6 receptor-tocilizumab, can block the inflammatory storm of new coronary pneumonia and quickly A new treatment plan of "tocilizumab + conventional treatment" was formulated.
Tocilizumab, trade name Yamilo, is a blockbuster anti-inflammatory drug under the Swiss pharmaceutical giant Roche. It is the world's first recombinant humanized monoclonal antibody directed against the IL-6 receptor and is used to treat elevated IL-6. First-line drugs for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.
Based on the principle of treating diseases and saving people as soon as possible, the joint research team immediately started clinical research. The research work strictly followed the medical ethics norms. After confirming the patient's informed consent, the clinical trial was carried out according to the new treatment plan.
The results of the first phase of the study basically verified the team's explanation of the mechanism that induced the inflammatory storm.
The first phase of the clinical study involved 14 patients with new coronary pneumonia, the maximum age of 82 years, 12 males and 2 females, of which 9 were critically ill and 2 were critically ill. Both had diffuse lung lesions before treatment, of which 11 continued heat.
After treatment with the new treatment regimen of "tocilizumab + conventional treatment", the body temperature of all 11 patients with fever fell to normal within 24 hours, and has been stable so far, the longest has lasted 9 days; the respiratory oxygenation index has varying degrees. Improved; 4 patients' lung CT lesions improved in absorption, and 1 patient with critical tracheal intubation was successfully offline.
Existing clinical data suggest that this new treatment plan is likely to prevent patients from transitioning to severe and critical illness by blocking the inflammatory storm and reduce the mortality rate.
Expanding the number of patients treated and advancing multi-center clinical research
The First Affiliated Hospital of the University of Science and Technology of China, in conjunction with the 10 new treatment hospitals for coronal pneumonia in Anhui Province, is accelerating the progress of "a multi-center, open, randomized controlled clinical study of the effectiveness and safety of tocilizumab in new coronavirus pneumonia."
At present, the multi-center research project of inflammatory storm has passed the ethical review and was officially launched on February 6, 2020.
On February 13, according to the China Clinical Trials Registry, "Multicenter, randomized controlled clinical studies of the effectiveness and safety of tocilizumab in new coronavirus pneumonia (COVID-19)" have been registered in clinical trials ( Registration number: ChiCTR2000029765).
The purpose of this study was to evaluate the effectiveness and safety of tocilizumab in the treatment of patients with common NCP (with severe risk factors) and patients with severe NCP.
The research team recommends that relevant national departments carry out special research, start national multi-center clinical research with the First Affiliated Hospital of the University of Science and Technology of China as soon as possible, and incorporate verified and effective treatment plans into the national diagnosis and treatment plan as soon as possible to save more patients.
At present, five hospitals have joined multi-center clinical research and gradually expanded to the severely affected areas.
Brief introduction of the research team of the University of Science and Technology of China
Wei Haiming:
Professor and doctoral supervisor of the Department of Life Science and Medicine, University of Science and Technology of China. Standing Director of Chinese Immunological Society, Deputy Chairman of Cancer Immunology and Biological Therapy Committee of Chinese Immunological Society, Director of Editorial Department of Cellular & Molecular Immunology, and Chairman of Anhui Immunological Society. He is mainly engaged in the research of natural immunity, and has published 145 papers included in SCI. He won one second prize of National Natural Science in 2008, and one first prize of Chinese Medical Science and Technology in 2007 and 2010.
Xu Xiaoling:
Deputy Dean of the First Affiliated Hospital of the University of Science and Technology of China, Chief Physician of Respiratory Medicine, Professor, Doctoral Supervisor, Expert of Respiratory Diseases, Leader of the Expert Group of Medical Treatment of New Coronavirus Pneumonia in Anhui Province, Standing Member of Respiratory Society of Anhui Medical Association, Tuberculosis Standing member of the society, editorial board of the Journal of Clinical Pulmonology.
